5月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Life Metabolism?在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所/香港城市大學(xué)尹慧勇研究組題為“Fatty acid oxidation-induced HIF-1α activation facilitates hepatic urate synthesis through upregulating NT5C2 and XDH”的合作研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)在高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝等代謝疾病發(fā)病過(guò)程中肝臟脂肪酸氧化誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α），轉(zhuǎn)錄激活尿酸合成通路中黃嘌呤脫氫酶（XDH）和胞漿-5′-核苷酸酶-II（NT5C2），促進(jìn)肝臟尿酸合成。該機(jī)制首次發(fā)現(xiàn)脂代謝與嘌呤代謝通路在代謝性疾病中的橋梁作用，為高脂血癥與高尿酸血癥的預(yù)防與治療提供潛在策略。
中國(guó)高尿酸血癥目前發(fā)病率約17.7%，患病人數(shù)已超過(guò)1.85億，且呈明顯上升和年輕化趨勢(shì)；高尿酸血癥已經(jīng)成為繼高血脂、高血糖與高血壓后名副其實(shí)的“第四高”。高尿酸血癥除了誘發(fā)痛風(fēng)外，還是肥胖、糖尿病、心腦血管、高血壓、腎病等多種常見(jiàn)代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在全國(guó)高達(dá)2500萬(wàn)的痛風(fēng)患者中，血脂異常率大約占一半以上；前期孟德?tīng)栯S機(jī)分析提示高甘油三酯血癥可能是高尿酸血癥的誘因，但其潛在機(jī)制仍不清楚。
首先，研究人員建立了靶向代謝組學(xué)方法，在一個(gè)中國(guó)人群高尿酸血癥、痛風(fēng)與正常對(duì)照隊(duì)列血清樣本中檢測(cè)嘌呤代謝通路主要代謝物，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的尿酸和嘌呤代謝通路主要中間代謝物水平均高于對(duì)照組，但次黃嘌呤卻呈相反趨勢(shì)。同時(shí)利用靶向脂質(zhì)組學(xué)對(duì)血清進(jìn)行總脂肪酸定量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的多數(shù)脂肪酸與對(duì)照組相比呈增加趨勢(shì)，且與尿酸及多數(shù)嘌呤代謝中間產(chǎn)物呈顯著正相關(guān)，但與次黃嘌呤呈顯著負(fù)相關(guān)。在高脂飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠模型中，進(jìn)一步定量檢測(cè)其嘌呤代謝物，發(fā)現(xiàn)高脂飲食組相比于對(duì)照組，其血清和肝臟中的尿酸和尿囊素含量更高；但次黃嘌呤在血清中的含量卻更低，在肝臟中的含量更高；定量檢測(cè)小鼠的脂肪酸水平并與嘌呤代謝通路中代謝物進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)在小鼠血清中脂肪酸與尿酸、尿囊素以及其他主要嘌呤代謝物呈正相關(guān)，但與次黃嘌呤呈負(fù)相關(guān)；在肝臟中，脂肪酸與尿酸、尿囊素及次黃嘌呤均呈正相關(guān)。所有這些人群與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示脂肪酸代謝可能影響肝臟尿酸的合成。
接著，研究人員建立了基于質(zhì)譜技術(shù)的代謝流方法，利用13C標(biāo)記的次黃嘌呤、13C和15N標(biāo)記的絲氨酸追蹤尿酸從頭合成 （de novo?Purine Biosynthesis，DNPB）與補(bǔ)償途徑（Purine Nucleotide Salvage?Pathway）代謝對(duì)肝臟尿酸合成的影響，發(fā)現(xiàn)在富含嘌呤環(huán)境中，肝細(xì)胞主要利用補(bǔ)償途徑產(chǎn)生尿酸；盡管小鼠與人體嘌呤代謝途徑存在巨大差異，仍發(fā)現(xiàn)高脂小鼠的原代肝細(xì)胞同樣會(huì)通過(guò)補(bǔ)償途徑消耗更多13C標(biāo)記的次黃嘌呤產(chǎn)生尿酸。
進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸處理通過(guò)脂肪酸β-氧化，導(dǎo)致細(xì)胞耗氧量增加，激活肝細(xì)胞 HIF-1α，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄上調(diào)尿酸產(chǎn)生通路中XDH和NT5C2，促進(jìn)胞內(nèi)尿酸的產(chǎn)生并外排到血液循環(huán)。在此過(guò)程中，肝細(xì)胞通過(guò)平衡型轉(zhuǎn)運(yùn)體增加對(duì)胞外次黃嘌呤的攝入，從而導(dǎo)致了血液循環(huán)中次黃嘌呤含量減少。在肝細(xì)胞中抑制脂肪酸b-氧化，或者高脂小鼠模型中利用 PX-478 抑制 HIF-1a，均可抑制由于脂肪酸處理或高脂誘導(dǎo)的尿酸合成。最后，通過(guò)人肝原代細(xì)胞進(jìn)行代謝流實(shí)驗(yàn)，以及50例人肝臟移植供體的配對(duì)血清和肝臟組織進(jìn)行代謝物定量檢測(cè)，都支持脂肪酸氧化誘導(dǎo)的HIF-1a通過(guò)XDH/NT5C2軸上調(diào)肝臟尿酸合成。
綜上所述，該研究首次發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪酸β-氧化激活HIF-1α，上調(diào)XDH和NT5C2的表達(dá)，促進(jìn)尿酸合成的分子機(jī)制，提示高脂血癥可能是高尿酸血癥的誘因 （圖1 所示）。本研究為高尿酸血癥與其他脂代謝紊亂相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)提供了的新證據(jù)，同時(shí)確立了缺氧條件下（如高原缺氧或者呼吸暫停患者中）HIF-1α 激活在高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制中的作用，這些發(fā)現(xiàn)為探索高尿酸血癥和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)代謝性疾病的潛在治療策略奠定了基礎(chǔ)。
本研究由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所/香港城市大學(xué)尹慧勇教授團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院夏強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)以及青島大學(xué)附屬醫(yī)院李長(zhǎng)貴教授團(tuán)隊(duì)合作完成。營(yíng)養(yǎng)與健康所研究生、香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系研究助理梁寧寧博士，青島大學(xué)附屬醫(yī)院袁萱博士為共同第一作者，尹慧勇教授、夏強(qiáng)教授與李長(zhǎng)貴教授為共同通訊作者。該研究得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、香港城市大學(xué)、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究基金（SMARF）等的支持。營(yíng)養(yǎng)與健康所所級(jí)公共技術(shù)中心、香港城市大學(xué)海洋污染國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等為研究工作提供了技術(shù)支撐。該研究同時(shí)還得到了美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授、新西蘭奧克蘭大學(xué)Nicola Dalbeth教授、美國(guó)阿拉巴大學(xué)伯明翰分校Tony Merriman教授的大力支持。
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圖1?脂肪酸氧化誘導(dǎo)HIF-1a并轉(zhuǎn)錄激活XDH/NT5C2促進(jìn)肝臟尿酸合成
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