12月18日，國際學(xué)術(shù)期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所組織干細(xì)胞與免疫研究團(tuán)隊題為“Macrophages promote pre-metastatic niche formation of breast cancer through aryl hydrocarbon receptor activity”的最新研究成果。該研究揭示了巨噬細(xì)胞上芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor, AHR）塑造乳腺癌轉(zhuǎn)移前免疫微環(huán)境的新機(jī)制，并為靶向轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫提供了潛在的治療策略。
乳腺癌患者死亡的主要原因是遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移。大量證據(jù)表明，在腫瘤細(xì)胞到達(dá)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移器官之前，會形成一種特殊的組織微環(huán)境，稱為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（Pre-metastatic niche, PMN），以支持腫瘤細(xì)胞的定植、存活和生長。PMN以血管完整性異常、細(xì)胞外基質(zhì)重塑，以及抑制性免疫微環(huán)境等為主要特征。腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和生長因子等因素在動員和募集骨髓來源細(xì)胞以及調(diào)控PMN形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。值得注意的是,阻斷PMN形成的關(guān)鍵分子可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，深入理解PMN形成的機(jī)制對于發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點，預(yù)防或減少腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。
腫瘤微環(huán)境中大量浸潤的巨噬細(xì)胞在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著腫瘤微環(huán)境的不斷演變，巨噬細(xì)胞逐漸適應(yīng)這一環(huán)境，并獲得免疫抑制的表型，這一表型不僅幫助腫瘤逃逸免疫監(jiān)視，還進(jìn)一步加速腫瘤的進(jìn)展和向遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移。然而，關(guān)于PMN中的巨噬細(xì)胞如何建立免疫抑制微環(huán)境并促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移的機(jī)制，目前尚未完全明確。利用小鼠三陰性乳腺癌細(xì)胞原位肺轉(zhuǎn)移模型，本研究深入解析了乳腺癌進(jìn)展過程中肺部巨噬細(xì)胞功能的變化特征。研究發(fā)現(xiàn)，肺部巨噬細(xì)胞AHR活性在乳腺癌進(jìn)展中呈現(xiàn)動態(tài)變化。在乳腺癌進(jìn)展早期，巨噬細(xì)胞中 Ahr表達(dá)和活性逐漸上調(diào)，在乳腺癌細(xì)胞原位接種12天時，到達(dá)峰值。通過分析乳腺癌肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中各類型巨噬細(xì)胞（肺泡巨噬細(xì)胞、間質(zhì)巨噬細(xì)胞和單核來源巨噬細(xì)胞）的比例，研究發(fā)現(xiàn)肺泡巨噬細(xì)胞為主要的巨噬細(xì)胞類型，并明確在PMN中，AHR在肺泡巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核定位明顯增多。為了探究原發(fā)腫瘤釋放的信號對肺部巨噬細(xì)胞AHR活性的影響，研究團(tuán)隊分別使用腫瘤接種2周的小鼠血清以及乳腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這兩者均可以增強(qiáng)AHR表達(dá)，提高其活性，提示腫瘤來源的因子在調(diào)控AHR活性中發(fā)揮了核心作用。
在進(jìn)一步的機(jī)制研究中，研究揭示了巨噬細(xì)胞中的AHR活性受到乳腺癌細(xì)胞釋放的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）的調(diào)控。AHR作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，通過直接結(jié)合Pdl1的啟動子區(qū)域，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)PMN中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，從而塑造免疫抑制狀態(tài)的肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，支持乳腺癌細(xì)胞的定植與生長。巨噬細(xì)胞缺失Ahr的小鼠盡管原位乳腺癌生長不受影響，但是呈現(xiàn)為乳腺癌肺部轉(zhuǎn)移的明顯減少，且小鼠的存活率顯著提高。同時，研究揭示了GM-CSF誘導(dǎo)的STAT5激活，通過抑制AHR泛素化，升高轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的AHR水平，進(jìn)而提高其活性。與此同時，結(jié)合乳腺癌患者的樣本分析，研究明確了AHR、PD-L1和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)軸與乳腺癌進(jìn)展的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)高AHR表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)。該研究揭示了原位腫瘤來源的因子操控遠(yuǎn)端器官的促腫瘤轉(zhuǎn)移免疫微環(huán)境形成的新機(jī)制。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生姜旭，博士研究生王嘉祺為該論文的共同第一作者，王瑩研究員、時玉舫研究員和李清副研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員、胡國宏研究員、王躍祥研究員的大力支持，以及所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實驗動物技術(shù)平臺的支持。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委項目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02042-5#Sec2
圖：乳腺癌細(xì)胞釋放GM-CSF調(diào)控肺臟巨噬細(xì)胞AHR信號，塑造轉(zhuǎn)移前免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的肺部定植與生長
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