中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶PPP6C在小鼠和人類代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中具有重要調(diào)節(jié)作用。該研究首次揭示，肝細胞中的PPP6C通過響應(yīng)成纖維細胞生長因子21（FGF21）/βKlotho信號通路，顯著改善纖維化與MASH的疾病進程。這一發(fā)現(xiàn)為深入探索FGF21在臨床治療MASH中的分子機制，以及FGF21激動劑作為新興療法的潛力，提供了堅實的理論依據(jù)和研究基礎(chǔ)。2月10日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于肝病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Journal of Hepatology。
代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎目前已成為全球最常見的慢性肝臟疾病，顯著增加肝硬化和肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險。FGF21激動劑在治療MASH方面的潛力巨大，隨著臨床研究的深入，其有望成為治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎的首選藥物。盡管FGF21類似物在多項臨床試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性和顯著療效，但FGF21改善和治療MASH分子機制仍不明確。
為闡明FGF21是否通過自分泌的方式調(diào)控MASH進展，研究團隊首先構(gòu)建了FGF21的輔受體βKlotho肝細胞特異性敲除小鼠模型。通過構(gòu)建飲食誘導(dǎo)MASH模型，并結(jié)合FGF21重組蛋白與FGF21類似物B1344皮下注射干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)肝細胞βKlotho敲除顯著阻斷FGF21對MASH的改善作用，證實FGF21通過肝細胞表面FGFR/βKlotho受體復(fù)合物介導(dǎo)的自分泌信號通路改善MASH進程。
為深入解析FGF21調(diào)控MASH的分子機制，研究人員采用蛋白質(zhì)相互作用質(zhì)譜篩選技術(shù)，首次鑒定出蛋白磷酸酶PPP6C能夠直接與βKlotho結(jié)合，并能響應(yīng)FGF21信號。研究發(fā)現(xiàn)肝細胞PPP6C缺失不僅顯著加劇MASH進展，而且阻斷了FGF21對MASH的治療效果，提示PPP6C在FGF21信號通路中發(fā)揮重要作用。
在分子機制層面，FGF21/βKlotho信號通路通過激活PPP6C磷酸酶活性，促進其與結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2（TSC2）形成復(fù)合物，進而抑制TSC2在Ser939/Thr1462位點的磷酸化，最終下調(diào)mTORC1信號通路活性。這一調(diào)控過程促使轉(zhuǎn)錄因子TFE3和Lipin1發(fā)生核轉(zhuǎn)位，最終實現(xiàn)抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達、促進脂肪酸氧化基因轉(zhuǎn)錄的雙重調(diào)控。
值得注意的是，在臨床患者和小鼠MASH肝臟組織中PPP6C表達水平顯著下降，表明PPP6C及其介導(dǎo)的TSC2去磷酸化修飾可能在小鼠及人的MASH發(fā)病過程中均發(fā)揮重要作用。
本研究發(fā)現(xiàn)FGF21通過肝細胞FGFR/βKlotho介導(dǎo)的自分泌信號通路顯著增強PPP6C活性。FGF21的藥理學(xué)作用主要通過βKlotho與PPP6C的直接相互作用，以及PPP6C介導(dǎo)的肝細胞TSC2去磷酸化來有效抑制MASH病理進展。這一重要發(fā)現(xiàn)提示，通過靶向PPP6C活性，可能為肝纖維化和MASH的治療提供新的策略和潛在治療靶點。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員為本論文通訊作者，博士研究生劉正帥、魏雙與博士后蔣洋為本論文共同第一作者。該研究得到香港大學(xué)徐愛民教授、美國得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心臧夢維教授、天士力醫(yī)藥集團股份有限公司李劍博士、國科大杭州高等研究院林旭教授、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐勇教授、付文廣教授等的支持和幫助。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、國家科技部重點研發(fā)計劃、上海市市級重大專項、代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題的資助，同時得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
研究論文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00079-0/fulltext
FGF21激活PPP6C治療肝纖維化與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎
FGF21通過肝細胞βKlotho-PPP6C相互作用，以自分泌方式改善MASH。具體而言，F(xiàn)GF21/βKlotho激活PPP6C磷酸酶活性，招募并介導(dǎo)TSC2在Ser939/Thr1462位點的去磷酸化，抑制mTORC1活性并促進轉(zhuǎn)錄因子TFE3/Lipin1核轉(zhuǎn)位。該發(fā)現(xiàn)為FGF21激動劑作為新興的治療方案奠定了重要理論基礎(chǔ)，通過靶向調(diào)控PPP6C活性可能為MASH的臨床治療提供新策略。
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