9月17日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組與秦駿研究組合作，在Journal of Allergy and Clinical Immunology期刊，在線發(fā)表了題為“Brg1-imprinted chromatin status controls effector and memory group 2 innate lymphoid cell?metabolism to exacerbate allergic lung inflammation”的研究成果。該研究揭示了染色質(zhì)重塑因子Brg1通過調(diào)控2型天然淋巴細胞（ILC2）的染色質(zhì)狀態(tài)，增強其有氧糖酵解代謝，進而促進效應(yīng)型ILC2（ILC2eff）和記憶型ILC2（ILC2mem）擴增，加劇過敏性肺部炎癥的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了哮喘發(fā)病與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵分子機制，也為哮喘等過敏性疾病的治療提供了新的潛在靶點。
過敏性哮喘是一種全球高發(fā)的慢性呼吸道疾病，其發(fā)病與免疫系統(tǒng)過度激活密切相關(guān)。核心病理特征是氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細胞浸潤及黏液過度分泌，嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。長期以來，研究認為輔助性T細胞2（Th2細胞）是驅(qū)動哮喘的關(guān)鍵免疫細胞，但近年發(fā)現(xiàn)一類名為“ILC2”的固有免疫細胞同樣扮演著核心角色——它們無需抗原激活，就能快速響應(yīng)環(huán)境刺激（如花粉、塵螨、蛋白酶等過敏原），分泌IL-5、IL-13等炎癥因子，直接誘發(fā)氣道炎癥。
更重要的是，近來研究表明ILC2同樣具有“免疫記憶”特性。ILC2在初次接觸過敏原后能夠形成“記憶”，再次接觸低劑量過敏原或炎癥信號（如IL-33），就會迅速活化并大量擴增，引發(fā)更強烈的“二次炎癥”，這也是哮喘反復(fù)發(fā)作、難以根治的重要原因。然而，ILC2如何形成并維持這種記憶能力，其背后的表觀遺傳調(diào)控機制尚不明確。
為了探究這一問題，研究人員首先通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在小鼠過敏性肺部炎癥模型中，染色質(zhì)重塑復(fù)合物mSWI/SNF的核心成分Brg1（由Smarca4基因編碼）表達顯著上調(diào)。炎癥因子IL-33（哮喘中誘導(dǎo)ILC2活化的關(guān)鍵信號）直接誘導(dǎo)ILC2表達Brg1，提示Brg1可能是ILC2活化的“關(guān)鍵開關(guān)”。進一步實驗表明，Brg1在ILC2活化過程中能夠結(jié)合并開放一系列染色質(zhì)區(qū)域，特別是與細胞代謝相關(guān)的基因位點。值得注意的是，Brg1通過增強Hif1a和Ldha等關(guān)鍵代謝基因的染色質(zhì)可及性，促進ILC2的糖酵解過程，從而支持其擴增與存活。
研究團隊還發(fā)現(xiàn)Brg1所塑造的這種“代謝印記”能夠從效應(yīng)ILC2保留至記憶ILC2，使得記憶細胞在再次接觸過敏原時仍能維持高水平的糖酵解活性和快速反應(yīng)能力。在動物模型中，通過特異性敲除ILC2中的Smarca4或Hif1a基因，顯著抑制ILC2擴增，減輕急性和繼發(fā)性肺部炎癥，證明Hif1α是連接Brg1與ILC2記憶特性的關(guān)鍵分子。
在臨床轉(zhuǎn)化方面，研究人員進一步使用Brg1的小分子抑制劑Compound 14進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其不僅能有效緩解小鼠過敏性肺部炎癥，還在抑制ILC2記憶反應(yīng)方面表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)激素（地塞米松）的效果，提示靶向Brg1可能成為治療哮喘等過敏性疾病的潛在新策略。
該研究首次揭示了Brg1通過調(diào)控ILC2的染色狀態(tài)影響其代謝，連接效應(yīng)與記憶ILC2功能的表觀遺傳機制，不僅深化了對哮喘發(fā)病機制的理解，也為開發(fā)針對記憶免疫細胞的精準療法提供了新思路。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生唐聚培，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院檢驗科副主任醫(yī)師孫寒曉為論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員、秦駿研究員與邱金馨副研究員為文章共同通訊作者。本研究得到了中國科學(xué)院上海藥物研究所蘇梟研究員，上海交通大學(xué)鄒強研究員、沈蕾研究員、盛慧明教授，安徽醫(yī)科大學(xué)周洪教授，清華大學(xué)郭曉歡教授，山東大學(xué)李石洋教授，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邵振和楊立峰研究員的大力支持和幫助。該研究得到了國家科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會和上海市科學(xué)技術(shù)委員會的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
????文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.08.029
圖：Brg1通過調(diào)控ILC2的染色質(zhì)狀態(tài)，加劇過敏性肺部炎癥
推送單元：邱菊研究組、秦駿研究組、科技規(guī)劃與任務(wù)處
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