1月28日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了題為 “Cleavage-Resistant CYLD Protects Against Autoimmune Hepatitis” 的研究論文。該研究首次揭示了去泛素化酶CYLD在自身免疫性肝炎中的關(guān)鍵調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)CYLD蛋白剪切是驅(qū)動肝臟炎癥反應(yīng)的重要分子開關(guān)，并系統(tǒng)闡明了“CYLD–MEK1/2”信號軸在免疫介導(dǎo)性肝損傷中的關(guān)鍵作用機制，為自身免疫性肝炎的精準干預(yù)提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點。
自身免疫性肝炎是一類由免疫系統(tǒng)異常激活引起的肝臟炎癥性疾病，且疾病持續(xù)活動可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌。當前臨床治療主要依賴免疫抑制策略，但部分患者療效有限且易復(fù)發(fā)，其分子致病機制尚未完全闡明，嚴重限制了靶向治療藥物的開發(fā)。因此，深入解析發(fā)病機制對開發(fā)新型治療策略、突破臨床困境至關(guān)重要。
研究人員在刀豆蛋白A（ConA）誘導(dǎo)的小鼠自身免疫性肝炎（EAH）模型中發(fā)現(xiàn)，疾病進程伴隨CYLD蛋白水平顯著下降及特異性剪切片段產(chǎn)生。該過程由Caspase-8介導(dǎo)，并發(fā)生在CYLD的Asp215位點。通過構(gòu)建抵抗剪切的突變型CYLD（CyldD215A/D215A）小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷CYLD剪切可顯著緩解肝組織壞死和炎癥反應(yīng)，增強小鼠對免疫性肝損傷的耐受能力。利用骨髓移植實驗與細胞特異性點突變小鼠進一步明確，僅在巨噬細胞中引入CYLD-D215A突變即可產(chǎn)生顯著保護效應(yīng)，表明巨噬細胞內(nèi)CYLD的穩(wěn)定性是抑制自身免疫性肝炎的關(guān)鍵。
在分子機制層面，研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNFα可誘導(dǎo)巨噬細胞中CYLD發(fā)生剪切，從而增強巨噬細胞對警報素S100A9的敏感性，促進招募中性粒細胞的趨化因子（CXCL1/2/3）過量表達，進而驅(qū)動中性粒細胞浸潤并加劇肝損傷。深入探索發(fā)現(xiàn)，CYLD通過特異性去除MEK1/2蛋白的K63多聚泛素鏈，削弱MEK1/2與上游RAF激酶的相互作用，從而抑制MEK1/2的磷酸化激活及其下游炎性基因表達。同時，研究鑒定出E3泛素連接酶TRIM25與CYLD協(xié)同調(diào)控MEK1/2的泛素化修飾。應(yīng)用MEK1/2抑制劑可顯著減輕EAH小鼠的肝臟炎癥和損傷，進一步驗證了該信號軸在疾病進展中的核心作用。
綜上，該研究首次系統(tǒng)揭示了CYLD蛋白剪切在自身免疫性肝炎中的致病作用機制，提出了“CYLD剪切—MEK1/2激活—炎癥趨化因子過量產(chǎn)生”的全新調(diào)控軸線，不僅深化了對免疫介導(dǎo)性肝臟炎癥發(fā)生機制的認識，也為靶向CYLD穩(wěn)定性及MEK信號通路的創(chuàng)新治療策略提供了重要理論依據(jù)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生劉涵，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生蘇晨為該論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究員，李明副研究員為該論文的共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、李虹研究員等的大力支持。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金項目、上海市市級科技重大專項項目等的資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實驗動物技術(shù)平臺的支持。
圖：CYLD-MEK1/2軸調(diào)控自身免疫性肝炎的機制示意圖
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