11月27日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究組合作在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了題為“ABIN1 (Q478) is required to prevent hematopoietic deficiencies through regulating type I IFNs expression”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，泛素結(jié)合蛋白ABIN1通過泛素結(jié)合功能域調(diào)控I-型干擾素的產(chǎn)生，在類骨髓增生異常綜合癥（MDS-liked diseases）的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，為骨髓增生異常綜合癥（MDSs）的治療提供新的思路和策略。
ABIN1 (A20-binding inhibitor of NF- B activation) 是一個泛素結(jié)合蛋白，可以通過識別多聚泛素鏈將泛素調(diào)節(jié)蛋白招募至目的蛋白，對細(xì)胞死亡和天然免疫調(diào)控至關(guān)重要。TNIP1基因編碼ABIN1蛋白，位于人類第五條染色體的長臂端，而這一區(qū)域是5q缺失類型骨髓增生異常綜合癥病人中高頻率發(fā)生缺失的染色體區(qū)域。此外，在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)TNIP1基因的缺失對小鼠造血系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要，而ABIN1蛋白是否參與骨髓造血異常增生綜合癥（MDS）發(fā)生發(fā)展并不清楚。
在該研究中，研究人員構(gòu)建了ABIN1泛素結(jié)合功能域關(guān)鍵位點失活突變小鼠（Abin1Q478H/Q478H），通過對該小鼠造血系統(tǒng)的分析，發(fā)現(xiàn)Abin1Q478H/Q478H小鼠外周血中紅細(xì)胞和血小板數(shù)量減少，骨髓中出現(xiàn)異常小巨核細(xì)胞，以及髓外代償性造血的發(fā)生，上述現(xiàn)象表明Abin1Q478H/Q478H小鼠患有類骨髓增生異常綜合癥的疾病 (MDS-liked diseases)，并呈現(xiàn)年齡相關(guān)性進(jìn)展。研究人員基于前期研究發(fā)現(xiàn)，ABIN1參與細(xì)胞死亡的調(diào)控作用，并通過遺傳學(xué)的方式，將細(xì)胞程序性壞死關(guān)鍵基因突變或者缺失小鼠（Ripk1K45A/K45A、Ripk3-/-、Mlkl-/-）與Abin1Q478H/Q478H小鼠進(jìn)行雜交并得到純合小鼠。研究結(jié)果顯示僅敲除Ripk3可以緩解Abin1Q478H/Q478H小鼠的貧血和髓外代償性造血現(xiàn)象，但是Ripk1K45A/K45A點突變和Mlkl基因敲除沒有類似于Ripk3敲除小鼠的明顯緩解效果，表明Abin1Q478H/Q478H小鼠的類骨髓增生異常綜合癥的發(fā)生依賴于RIPK3的非細(xì)胞程序性壞死功能。
進(jìn)一步的機制研究表明，I-型干擾素及ISGs基因的mRNA水平在小鼠的骨髓來源的巨噬細(xì)胞和骨髓干祖細(xì)胞中的表達(dá)顯著上升，這提示I-型干擾素的過度產(chǎn)生可能是Abin1Q478H/Q478H小鼠類骨髓增生異常綜合癥的形成原因。研究還發(fā)現(xiàn)ABIN1（Q478H）突變蛋白導(dǎo)致了TRAF3的泛素化增加，進(jìn)而影響下游I-型干擾素的產(chǎn)生。研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了Abin1Q478H/Q478H?Ifnar1-/-小鼠，通過對該小鼠的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)缺失I-型干擾素受體（Ifnar1）后，Abin1Q478H/Q478H小鼠的外周血中紅細(xì)胞和血小板的數(shù)量顯著增加，血紅蛋白濃度也顯著提高，血小板平均體積大小顯著降低，以及髓外代償造血和骨髓衰竭程度均有顯著恢復(fù)，以上結(jié)果表明Abin1Q478H/Q478H小鼠的造血缺陷依賴于IFNAR1受體介導(dǎo)的I-型干擾素信號通路。該研究揭示了泛素結(jié)合蛋白ABIN1影響I-型干擾素表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控骨髓增生異常綜合癥的新機制，為治療骨髓增生異常綜合癥提供了新的靶點和思路。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所吳玄慧博士為該論文第一作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵研究員、李明副研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院王智超博士為該論文共同通訊作者。該工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組的大力支持。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委創(chuàng)新行動計劃等項目的資助，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實驗動物技術(shù)平臺等的支持。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303555
圖注：ABIN1泛素結(jié)合功能介導(dǎo)I-型干擾素表達(dá)控骨髓增生異常綜合癥
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