12月7日，國際學術期刊Nature Immunology雜志在線發(fā)表中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王瑩研究組和時玉舫研究員題為“Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation”的研究成果。該研究發(fā)現胸腺基質微環(huán)境中油酸可利用性影響并賦予發(fā)育中T細胞的表觀遺傳學印記，決定其成熟后向調節(jié)性T細胞（regulatory T cells, Treg）分化的潛能，揭示T細胞分化命運調控的新窗口與新機制。
外周初始CD4+ T細胞識別抗原并在特定因素刺激下被活化，分化為具有不同功能的T細胞亞群，如Th1、Th17、Th2、Treg，是機體免疫應答與免疫調控的核心。以往研究從抗原濃度與親和力、共刺激與共抑制分子信號、炎癥因子類型和代謝調控等多角度，揭示了初始CD4+ T細胞分化為不同亞群的調控特征與機制。然而，是否外周初始CD4+ T細胞向不同亞群分化的能力可以被其在胸腺發(fā)育過程中所接觸的微環(huán)境信號所決定仍不清楚。該研究發(fā)現，胸腺細胞的雙陰性（DN）階段是決定外周Treg分化命運的重要調控窗口，易于受到胸腺基質微環(huán)境中油酸可利用性的影響，為理解CD4+ T細胞的免疫調節(jié)提供新視角。
硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearoyl CoA desaturase, SCD）是催化來源于食物或者從頭合成的飽和脂肪酸轉變?yōu)閱尾伙柡椭舅幔ㄓ退崤c棕櫚油酸）的限速酶。其中，人類基因組中的2個SCD基因均與小鼠SCD1基因高度同源。研究發(fā)現，SCD1缺失顯著促進小鼠外周血、淋巴結以及主要組織器官中Foxp3+ Treg的數量與比例，并賦予其抵抗自身免疫性疾病的能力，這一現象與SCD1缺失促進初始CD4+ T細胞向Treg分化密切相關。利用條件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T細胞體外發(fā)育等體系，研究揭示SCD1在胸腺上皮細胞中的缺失是導致初始CD4+ T細胞向Treg的分化傾向性增加的主要原因，而非SCD1在T細胞中缺失所引起。更為重要的是，胸腺上皮細胞油酸的可利用性影響初始CD4+ T細胞向Treg分化潛能的關鍵窗口期是胸腺細胞DN2向DN3的發(fā)育階段。在油酸缺乏的胸腺微環(huán)境中，胸腺細胞內表觀遺傳修飾酶DOT1L活性上調，借以H3K79me2修飾促進DN3胸腺細胞中Atp2a2基因座的染色質開放水平。這一表觀遺傳學印記從DN3階段一直保留至初始CD4+ T細胞，使其在接受T細胞受體激活信號時，通過ATP2A2——calcium——NFAT——Foxp3信號軸促進其向Treg分化。該項研究首次揭示胸腺基質微環(huán)境中的油酸信號影響和預編程外周T細胞亞群分化偏好性的細胞與分子機制，不僅為理解不同生理病理環(huán)境中T細胞免疫調控機制提供了新視角，也為Treg的定向高效誘導及其在器官移植、自身免疫性疾病等治療中的應用提供新策略與新方向。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后林良宇、博士生胡明源為該論文的共同第一作者。中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王瑩研究員、時玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所孔祥銀研究員、中國科學院干細胞與再生醫(yī)學創(chuàng)新研究院王金勇研究員、以及上?？萍即髮W林立副研究員的合作支持。研究工作獲得科技部國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金委的資助，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術中心的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01672-1
圖例：胸腺基質微環(huán)境中油酸的可利用性影響發(fā)育中T細胞，預編程其成熟后向Treg分化的細胞與分子機制
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